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AstraZeneca: “Des niveaux extrêmes d’anticorps provoquent des effets secondaires graves” vient de révéler un étude norvégienne

Traduction de l’étude

Résumé de l’étude

Nous rapportons des résultats chez cinq patients qui ont présenté une thrombose veineuse et une thrombocytopénie 7 à 10 jours après avoir reçu la première dose du vaccin vecteur adénoviral ChAdOx1 nCoV-19 contre la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19). Les patients étaient des agents de santé âgés de 32 à 54 ans. Tous les patients avaient des taux élevés d’anticorps contre les complexes plaquettaires facteur 4 – polyanion; cependant, ils n’avaient jamais été exposés à l’héparine. Étant donné que les cinq cas se sont produits dans une population de plus de 130 000 personnes vaccinées, nous proposons qu’ils représentent une variante rare liée au vaccin de la thrombopénie spontanée induite par l’héparine que nous appelons la thrombopénie thrombotique immunitaire induite par le vaccin.

L’Agence européenne des médicaments a approuvé cinq vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19), et plus de 600 millions de doses ont été administrées dans le monde. 1 En Norvège, les personnes âgées vivant en établissement et les professionnels de la santé qui sont en contact étroit avec les patients atteints de Covid-19 ont reçu la priorité pour recevoir le vaccin à ARNm BNT162b2 Covid-19 (Pfizer – BioNTech). De plus, le vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) a été administré à des professionnels de la santé de moins de 65 ans qui n’ont pas de contacts étroits avec des patients atteints de Covid-19. Au 20 mars 2021, lorsque l’administration du vaccin a été interrompue, 132 686 personnes au total en Norvège avaient reçu la première dose du vaccin ChAdOx1 nCoV-19 et aucune n’avait reçu la deuxième dose. 2

Dans les 10 jours après avoir reçu une première immunisation avec ChAdOx1 nCoV-19, cinq agents de santé âgés de 32 à 54 ans ont présenté une thrombose dans des sites inhabituels et une thrombocytopénie sévère. Quatre des patients avaient une hémorragie cérébrale majeure. Nous décrivons ici ce syndrome de thrombose sévère et de thrombocytopénie induit par le vaccin trouvé chez ces cinq patients admis à l’hôpital universitaire d’Oslo.

Les rapports de cas

Le patient 1 était une femme de 37 ans avec des maux de tête qui se sont développés 1 semaine après la vaccination avec ChAdOx1 nCoV-19. Lors de sa présentation au service des urgences le lendemain, elle a eu de la fièvre et des maux de tête persistants. On a constaté qu’elle avait une thrombocytopénie sévère ( tableau 1 ). La tomodensitométrie (TDM) de la tête a montré une thrombose dans les sinus transverses et sigmoïdes gauches. En raison du faible nombre de plaquettes, une dose réduite de daltéparine (2500 UI par jour) a été administrée. Le lendemain, son état clinique s’est détérioré et un nouveau scanner a montré une hémorragie cérébelleuse massive et un œdème dans la fosse postérieure. Elle a été traitée avec des transfusions de plaquettes et une craniectomie décompressive. Pendant la chirurgie, un œdème massif et incontrôlable s’est développé. Le patient est décédé le deuxième jour après la chirurgie de la numération plaquettaire au traitement.

Tableau 1. Caractéristiques des patients.

Le patient 2 était une femme de 42 ans qui avait des maux de tête 1 semaine après la vaccination avec ChAdOx1 nCoV-19. Son état s’est rapidement aggravé et elle s’est présentée avec une conscience réduite lors de sa présentation au service des urgences 3 jours plus tard. Son nombre de plaquettes était de 14 000 par millimètre cube. L’activité ADAMTS13 s’est avérée normale. La phlébographie a révélé une thrombose veineuse avec occlusion des sinus transverses et sigmoïdes et infarctus hémorragique dans l’hémisphère gauche. Une hémicranectomie a été réalisée et un traitement par daltéparine à une dose de 2500 UI par jour a été instauré. Elle a reçu plusieurs transfusions de plaquettes au cours des jours suivants. Au jour 8, de la méthylprednisolone (1 mg par kilogramme de poids corporel par jour) et des immunoglobulines intraveineuses (1 g par kilogramme par jour) ont été administrées. La numération plaquettaire a augmenté par la suite (Figure 1 ). Cependant, le patient est décédé après 2 semaines dans l’unité de soins intensifs (USI) d’une augmentation de la pression intracrânienne et d’un infarctus hémorragique cérébral grave au jour 15.

Figure 1. Réponses de la numération plaquettaire au traitement.La ligne verticale en pointillés indique l’heure à laquelle les résultats des tests d’anticorps anti-polyanion facteur 4 (PF4) plaquettaire étaient connus. 
IVIG désigne l’immunoglobuline intraveineuse.

Patient 3, un homme de 32 ans, présenté au service des urgences avec un mal de dos 7 jours après la vaccination avec ChAdOx1 nCoV-19. Il n’avait aucune condition préexistante en dehors de l’asthme. Aucun signe clinique d’hémorragie et aucun déficit neurologique n’étaient évidents. Les tests sanguins ont montré une thrombocytopénie isolée sévère ( Tableau 1). Un scanner thoracoabdominal a montré une thrombose de plusieurs branches de la veine porte avec occlusion de la veine porte intrahépatique gauche et de la veine hépatique gauche. De plus, une thrombose a été observée dans la veine splénique, la veine azygos et la veine hemiazygos. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la colonne vertébrale a montré des zones d’hypointensité dans plusieurs vertèbres thoraciques et veines basivertébrales, indiquant un drainage veineux compromis. Il a été traité avec des immunoglobulines intraveineuses (1 g par kilogramme par jour pendant 2 jours) et de la prednisolone (1 mg par kilogramme par jour). La daltéparine a été administrée à une dose de 5000 UI (une dose le premier jour et deux doses le deuxième jour), après quoi la numération plaquettaire est revenue à la normale et la dose a été augmentée à 200 UI par kilogramme et par jour ( Figure 1). Un scanner abdominal a indiqué une résolution partielle de la thrombose. Il est sorti de l’hôpital au jour 12 en bonne santé avec de la warfarine et des doses de prednisolone en diminution.

Patient 4, une femme de 39 ans auparavant en bonne santé qui a été vaccinée avec ChAdOx1 nCoV-19, s’est présentée au service des urgences avec des douleurs abdominales et des maux de tête 8 jours après la vaccination. Une légère thrombocytopénie a été révélée. Une échographie abdominale était normale et elle a obtenu son congé. Les maux de tête ont augmenté en intensité et elle est retournée au service des urgences 2 jours plus tard. La TDM cérébrale avec phlébographie a montré une thrombose massive dans les veines cérébrales profondes et superficielles et un infarctus hémorragique cérébelleux droit. Le nombre de plaquettes était de 70 000 par millimètre cube. Elle était apébrile et ne présentait aucun signe d’infection ni de déficit neurologique. Un traitement par daltéparine (200 UI par kilogramme par jour), prednisolone (1 mg par kilogramme par jour) et immunoglobuline intraveineuse (1 g par kilogramme par jour pendant 2 jours) a été instauré.Figure 1 ). La phlébographie CT de suivi a montré une recanalisation des sinus veineux cérébraux atteints. Lorsqu’elle a été libérée après 10 jours, les symptômes avaient disparu. Son traitement anticoagulant est passé de la daltéparine à la warfarine, et le traitement par prednisolone a été poursuivi à doses décroissantes.

Patient 5, une femme de 54 ans ayant des antécédents d’hypertension et recevant un traitement hormonal substitutif, s’est présentée au service des urgences avec des symptômes d’accident vasculaire cérébral qui étaient présents à son réveil, y compris une hémiparésie du côté gauche corps, 1 semaine après la vaccination avec ChAdOx1 nCoV-19. Le nombre de plaquettes était de 19 000 par millimètre cube et le scanner de la tête montrait une hémorragie frontale droite. Elle a reçu une transfusion de plaquettes avant d’être transférée à notre hôpital, où un traitement par méthylprednisolone (1 mg par kilogramme par jour) et immunoglobuline intraveineuse (1 g par kilogramme par jour pendant 2 jours) a été commencé. Un scanner avec phlébographie a montré une thrombose veineuse cérébrale massive avec œdème global et croissance de l’hématome ( Tableau 1 et Fig.Annexe supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org). La recanalisation veineuse a été réalisée 4 heures après l’admission par intervention endovasculaire avec thrombectomie après administration de 5000 UI d’héparine non fractionnée. Au cours de la procédure, une pupille droite complètement dilatée a été observée et une hémicranectomie décompressive a été réalisée immédiatement. Deux jours plus tard, le traitement a été interrompu en raison d’une augmentation incontrôlable de la pression intracrânienne.

Méthodes

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

Le consentement éclairé écrit pour la publication a été obtenu de tous les patients. Dans le cas où le patient n’était pas en mesure de donner son consentement, un parent du patient a fourni un consentement éclairé écrit. Les auteurs garantissent l’exactitude et l’exhaustivité des données contenues dans ce rapport.

IMMUNOESSAIS ET TESTS FONCTIONNELS ET SÉROLOGIQUES

Les anticorps contre le facteur plaquettaire 4 (PF4) en complexe avec le poly (sulfonate de vinyle) (analogue de l’héparine) dans le sérum du patient ont été testés avec un test immuno-enzymatique LIFECODES PF4 IgG (ELISA) (Immucor) conformément aux instructions du fabricant 1:50), y compris un test d’inhibition de confirmation avec de l’héparine à haute concentration. Une dilution en série du sérum dans un ELISA a également été réalisée. 3 Le sérum du patient a également été évalué dans un test fonctionnel avec l’utilisation de l’agrégométrie à électrodes multiples induite par l’héparine sur un analyseur Multiplate (Dynabyte Medical). 4,5 Ici, la capacité du sérum à agréger les plaquettes a été mesurée en présence de tampon salin et en présence d’héparine non fractionnée à haute concentration (96 UI par millilitre) et à faible concentration (0,96 UI par millilitre).

Les anticorps sériques dirigés contre les protéines de pointe et de nucléocapside du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) ont été mesurés avec la plate-forme Roche Elecsys et avec un test interne basé sur des billes pour les anticorps IgG dirigés contre des protéines recombinantes de pleine longueur. 6

Résultats

ESSAIS EN LABORATOIRE

Les taux de d -dimer étaient élevés au moment de l’admission chez tous les patients. Le rapport international normalisé (INR) et le temps de thromboplastine partielle activée se situaient dans la plage normale. Le taux de fibrinogène était inférieur à la normale chez le patient 2 et légèrement inférieur à la normale chez les patients 4 et 5 ( Tableau 1). Le taux de protéine C-réactive était modérément élevé chez les patients 1, 3 et 5. Le dépistage de la thrombophilie avec les protéines C et S et l’antithrombine était négatif. Les anticorps antiphospholipides n’ont été détectés que chez le patient 3, qui avait un taux d’anticorps anti-cardiolipine IgG légèrement élevé de 43 unités IgG phospholipides (GPL). Les taux de protéines du complément (C1q, C4 et C3) et de produits d’activation (sC5b-9) se situaient dans la plage normale chez tous les patients. Aucun patient n’a présenté de signes d’hémolyse et l’activité d’ADAMTS13 était normale chez le seul patient chez qui elle a été évaluée.

TEST IMMUNOLOGIQUE PLAQUETTAIRE

Figure 2. Détection d’IgG PF4 – Polyanion dans le sérum.Les anticorps IgG PF4 – polyanion dans le sérum des patients ont été mesurés par un test d’immunosorbant lié à une enzyme. 
Le sérum de tous les patients a montré une forte réactivité qui a été efficacement inhibée (> 97%) par l’ajout d’une dose saturante d’héparine (100 UI par millilitre). 
Les échantillons ont été analysés en double. 
Une densité optique moyenne de 0,4 ou plus indique la présence d’anticorps.

Les cinq patients présentaient des taux élevés d’anticorps IgG dirigés contre les complexes PF4-polyanion, comme indiqué par des valeurs de densité optique remarquablement élevées – de l’ordre de 2,9 à 3,8 – mesurées par ELISA. La réactivité a été efficacement inhibée par l’héparine dans tous les échantillons ( figure 2 ). L’activité fonctionnelle du sérum d’un patient présentant une thrombopénie induite par l’héparine typique a été comparée à celle du sérum de nos patients. Les plaquettes du patient présentant une thrombocytopénie induite par l’héparine n’étaient pas activées à moins que de faibles taux d’héparine ne soient ajoutés, et l’agrégation plaquettaire était efficacement réduite par des taux d’héparine élevés ( Figure 3). Les plaquettes dans le sérum des patients 1, 3, 4 et 5 étaient clairement activées en l’absence d’héparine ajoutée. La courbe d’agrégation plaquettaire du patient 2 n’était pas une courbe sigmoïde et a été considérée comme non concluante. L’agrégation plaquettaire a été inhibée efficacement par l’héparine à forte dose chez les patients 3 et 4, mais a été inhibée moins efficacement chez les patients 1 et 5.

TEST SÉROLOGIQUE COVID-19

Les cinq patients étaient négatifs pour les anticorps dirigés contre la protéine de nucléocapside du SRAS-CoV-2. Ainsi, une infection antérieure par le SRAS-CoV-2 était hautement improbable. Les niveaux d’anticorps contre la protéine de pointe variaient avec le test, mais une liaison anti-pointe a été détectée dans au moins un test chez les cinq patients. La variation reflète très probablement le fait que la réponse vaccinale anti-pic était dans une phase précoce.

Discussion

Nous présentons cinq cas de thromboembolie veineuse sévère dans des sites inhabituels et de thrombopénie concomitante survenue 7 à 10 jours après la vaccination contre Covid-19. Quatre des patients avaient une thrombose veineuse cérébrale sévère avec hémorragie intracrânienne, et l’issue était fatale chez trois. Le purpura thrombocytopénique thrombotique et le purpura thrombopénique immunitaire n’ont pas été suspectés en raison de l’absence d’hémolyse et en raison de la bonne réponse aux transfusions de plaquettes, respectivement. Un dénominateur commun chez les cinq patients était un taux élevé d’anticorps dirigés contre les complexes PF4 – polyanions. Nous proposons donc que ces cas représentent une variante vaccinale de la thrombopénie spontanée induite par l’héparine que nous appelons la thrombopénie thrombotique immunitaire induite par le vaccin (VITT).

Tous les patients avaient des niveaux remarquablement élevés d’anticorps dirigés contre les complexes PF4 – polyanion. Bien que les valeurs de densité optique ne soient pas directement comparables entre les études, il convient de noter que 5 à 7% des donneurs de sang ont des anticorps anti-PF4 – héparine détectables; cependant, les donneurs de sang typiques ont rarement des niveaux donnant une densité optique supérieure à 1,6. 7 De plus, chez les patients souffrant de thrombocytopénie induite par l’ héparine typique, la densité optique des valeurs supérieures à 2 sont inhabituelles. 8 Presque tous les adultes en bonne santé ont un réservoir de cellules B spécifiques des complexes PF4 – héparine; la production d’anticorps «de type thrombopénie induite par l’héparine» par ces cellules B est contrôlée par des mécanismes de régulation immunitaire. 9,10

Contrairement à l’agrégation plaquettaire chez les patients présentant une thrombocytopénie typique induite par l’héparine, l’agrégation plaquettaire chez nos patients était moins dépendante des taux physiologiques d’héparine et était moins sensible à l’inhibition par l’héparine à forte dose. Étant donné que les patients 1, 2, 3 et 4 avaient reçu de l’héparine de bas poids moléculaire avant que les échantillons sanguins ne soient prélevés, nous ne pouvons pas exclure la présence de complexes circulants contenant des anticorps liés au PF4 et à l’héparine de bas poids moléculaire. De tels complexes sont généralement perturbés en présence d’une concentration élevée d’héparine non fractionnée (96 UI par millilitre), mais cela n’a pas été observé dans tous les cas. De plus, le patient 5 n’avait pas reçu d’héparine. Collectivement,8 Il n’a pas encore été déterminé si le sérum de nos patients contenait des anticorps se liant au PF4 seul.

Nos résultats indiquent une base physiopathologique partagée de la maladie chez ces cinq patients et devraient faire prendre conscience qu’un syndrome similaire à la thrombopénie auto-immune induite par l’héparine peut survenir chez certaines personnes après la vaccination avec ChAdOx1 nCoV-19. En établissant un lien entre la thrombose et le système immunitaire, ces résultats renforcent l’idée que la vaccination peut avoir déclenché le syndrome.

Dans ces cas, les anticorps caractéristiques ont été identifiés pour la première fois après l’instauration d’un traitement anticoagulant par héparine de bas poids moléculaire pour la thrombose et la thrombocytopénie potentiellement mortelles ( Figure 1). Avec les résultats d’anticorps en main, les cliniciens ont été confrontés au dilemme de décider quel anticoagulant administrer pendant ce syndrome, qui est généralement associé à l’héparine. Cependant, la numération plaquettaire augmentait après l’instauration d’un traitement concomitant par immunoglobuline intraveineuse et prednisolone, et aucune preuve clinique ne suggérait une augmentation de la thrombose. En outre, il y avait des inquiétudes significatives que l’administration d’alternatives anticoagulantes à l’héparine ou à l’héparine de bas poids moléculaire pourrait conduire à une aggravation de l’hémorragie intracérébrale en cours. Le fondaparinux a une demi-vie plus longue que l’héparine de bas poids moléculaire, et une stratégie d’inversion bien documentée pour les inhibiteurs du facteur Xa n’est pas disponible.Figure 1 ). Cette découverte peut refléter l’efficacité d’un traitement précoce par immunoglobuline intraveineuse, qui s’est avérée très efficace contre la thrombopénie spontanée induite par l’héparine. 11

Traiter des patients gravement malades tels que ceux décrits dans ce rapport est toujours un défi. L’implication la plus importante de nos résultats est que les médecins devraient avoir un seuil bas pour demander des tests ELISA pour les anticorps PF4 – polyanion, y compris des tests fonctionnels de confirmation, chez les patients qui présentent des symptômes inattendus après la vaccination.

Bien que rare, le VITT est un nouveau phénomène avec des effets dévastateurs pour de jeunes adultes par ailleurs en bonne santé et nécessite une analyse approfondie des risques et des avantages. Les résultats de notre étude indiquent que le VITT peut être plus fréquent que ce qui a été trouvé dans les études précédentes dans lesquelles l’innocuité du vaccin ChAdOx1 nCoV-19 a été étudiée. 12

Les formulaires de divulgation fournis par les auteurs sont disponibles avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org.

Cet article a été publié le 9 avril 2021 sur NEJM.org.

Une déclaration de partage de données fournie par les auteurs est disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org.

Nous remercions Siw Leiknes Ernstsen, MD, de l’Unité nationale norvégienne d’immunologie plaquettaire de l’hôpital universitaire de Norvège du Nord pour ses importantes contributions aux investigations de laboratoire sur les cas.

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